Segundo Vasari esta pintura foi encomendada pela família Farnese em 1546. Ticiano chegou a Roma em 1545 e encontrou ali vários cardeais e artistas e até foi recebido pelo Papa Paulo III. Algumas décadas antes, o Papa Leão X (1475-1521), que era um grande patrono do Papa Paulo III, também foi retratado por Rafael com dois de seus parentes, seus sobrinhos Giulio de' Medici e Luigi de Rossi. Giulio mais tarde tornou-se o papa Clemente VII. A alusão política a esta pintura é clara na decisão de Paulo III de ser retratado com dois de seus parentes mais jovens. Em termos de composição, porém, Titian é pouco influenciado por Raphael. Ele encontra seus próprios meios sutis de expressar as reivindicações políticas de Paulo III. Ticiano mostra o velho papa assado agarrando o braço com sua mão esquerda, e ele dá ao pontífice uma expressão wily em odds com as convenções de retrato do estado. O movimento livre dos modelos - bastante incomum em pinturas retrato contemporâneo - contribui para as qualidades extraordinárias deste retrato do grupo.